宋慈之父因錯斷命案，服毒自殺以謝世人。宋慈決心不再問刑獄之事，以免重蹈覆轍。至交好友孟知縣在赴梅縣上任途中死於一場大火，宋慈趕到梅縣祭奠好友，卻發現孟知縣是先被殺而後焚屍的，並且殺人現場偽裝得非常巧妙。宋慈懷疑，兇手曾經是一個高明的仵作。梅縣的權力都把持在楊主簿手中，「而楊主簿就是仵作出身。宋慈不解的是，一個小小主簿，怎敢謀殺知縣，在梅縣一手遮天？他決心查出楊主簿的後台。
成功破獲梅縣奇案，宋慈重新踏上勘獄問案之路，被朝廷任命為提刑官。嘉州二十萬兩庫銀被盜，銀庫主事公孫健畏罪自殺。宋慈與嘉州通判袁捷聯手破案，在知州家中查獲大量贓銀。本來此案已經皆大歡霧，朝廷滿意，宋慈和袁捷也會因此官升一級。但宋慈並未罷休，他認為公孫健死因暖蹺，知州家中的贓銀是他貪污所得，卻並非失竊的庫銀，通判袁捷涉嫌監守自盜，但是，那二十萬兩庫銀藏在哪裏呢？
十多年來，宋慈破案無數。但令他想不到的是，他自己居然也成了被告，而坐在大堂上審他的臨安知府吳森水，多年前曾經因草營人命，被宋慈懲處過。宋慈為了給被誣陷為通敵叛國的兵部侍郎史文俊翻案，自己也身陷囹圄。宋慈之妻薛玉貞與公主從小交情甚好，公主為宋慈爭取了戴罪審案的機會。於是宋慈披枷戴鐐在獄中審案，令那些誣陷他的人坐立不安。
一具白骨引出了一座神秘的莊園，莊園的主人雖然一介布衣，卻手眼通天。他家裏有八口大箱子，裏面裝着許多高官們不可告人的秘密，京城中的權貴們對他惟命是從，誠惶誠恐。宋慈費盡心機，終於將這八口箱子呈送朝廷，然而一場大火，所有的證據灰飛煙滅。宋慈終於明白，朝廷才是所有貪官們最大的後台。宋慈黯然辭官，然而他的《洗冤集錄》卻成為傳世之作，被後世的法醫們奉為經典。
本劇以世界法醫鼻祖--宋代法醫學名師宋慈為原形，講述他從事刑獄審勘的一生，填補了古代清官探案戲中的兩個空白，也就是宋慈本人創導的法醫檢驗和邏輯推理。憑藉這兩把殺手鐧，宋慈讓一個個撲朔迷離、懸念迭起的無頭命案真相大白。他讓死人開口，令屍骨鳴冤，奇異的破案手段，意料之外而情理之中的故事情節令人拍案叫絕。宋慈歷任廣東、江西、湖南及京畿提點刑獄，被後世稱為宋提刑。 宋慈一生從事刑獄審勘，決事剛果，以民命為重」。宋慈在長期洗冤禁暴的刑獄審勘中，積累經驗，編纂了歷史上第一部法學專着《洗冤集錄》。
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